Cette équipe de l’Université de Californie – Irvine propose une nouvelle stratégie pour lutter contre Clostridioides difficile (C. difficile), une cause d’infections gastro-intestinales et nosocomiales de plus en plus résistantes aux antibiotiques. L’équipe décrit ici, dans la revue Nature Communications, une thérapie de nouvelle génération pour la prévention et le traitement de l'infection basée sur des leurres imitant le récepteur humain de la toxine B de C. difficile (TcdB).
L’infection à C. difficile est devenue la cause la plus fréquente de diarrhée associée aux antibiotiques et de décès associés à la gastro-entérite dans les pays développés et l'émergence de souches de C. hypervirulentes, résistantes et à propagation rapide constitue une menace de santé publique.
L’équipe décrypte ici pour la première fois, la structure 3D de la toxine B de C. difficile (TcdB) et le processus par lequel elle se lie au récepteur humain, le chondroïtine sulfate protéoglycane 4 (CSPG4). Les auteurs principaux, le Dr Rongsheng Jin, professeur de physiologie et de biophysique à l'Université de Californie Irvine, School of Medicine et le Dr Min Dong, professeur agrégé à la Harvard Medical School expliquent que TcdB est l'une des deux exotoxines de C. difficile, « des facteurs de virulence majeurs responsables de la propagation des infections ».
La piste des récepteurs leurres
Sur l’émergence de résistances : le protocole de traitement de l’infection à C. difficile implique des traitements utilisant des antibiotiques à large spectre, qui conduisent souvent à une récurrence de la maladie. Un anticorps monoclonal humain, le bezlotoxumab permet de réduire le taux de récidive de l’infection chez certains patients, cependant des études de plus en plus nombreuses révèlent son efficacité plus limitée contre certaines variantes de TcdB.
Un leurre qui imite le récepteur de la toxine : de précédentes études avaient identifié CSPG4 comme un récepteur de TcdB, cette nouvelle étude révèle un site de liaison unique entre la toxine TcdB et le récepteur CSPG4. L’équipe montre ici qu’un leurre imitant le récepteur peut neutraliser les principales variantes de la toxine TcdB, ce qui constitue une toute nouvelle voie pour lutter contre C. difficile. « A partir de la structure 3D que nous avons observée, nous proposons ici un leurre qui imite le CSPG4, qui pourrait neutraliser les principaux variants de TcdB ». Ces leurres s’avèrent en effet supérieurs au bezlotoxumab pour éliminer une souche hypervirulente in vitro.
A partir de ce principe, l’équipe vient de développer tout un spectre de thérapies à base de nouvelles molécules antitoxines : « nous pensons qu'elles pourraient fournir une protection et une neutralisation à large spectre contre la plupart des variantes TcdB connues, améliorant ainsi les thérapies par anticorps existantes».
Un brevet vient d’être déposé.
Source: Nature Communications 18 June 2021 DOI : 10.1038/s41467-021-23878-3 Structural basis for CSPG4 as a receptor for TcdB and a therapeutic target in Clostridioides difficile infection
Plus sur C. difficile
