Comment les microbes développent un antibiotique puissant, c’est la découverte de cette équipe de l’Université de l'Illinois à Urbana-Champaign présentée dans la revue Nature. Cette nouvelle compréhension du mode d’action d’une classe de composés naturels, les « lantibiotiques », aux propriétés antibiotiques, ouvre de nouvelles pistes de recherche à partir de milliers de molécules similaires, avec de fortes promesses thérapeutiques. En bref, ces bactériocides recèlent un espoir contre l’antibiorésistance.
Pour se défendre, chaque souche bactérienne produit différents peptides antimicrobiens, des bactériocines. Les lantibiotiques sont des bactériocines produites par les bactéries lactiques. Le plus célèbre des Lantibiotiques est la nisine, qui peut être synthétisé en laboratoire et ajouté aux aliments comme agent de conservation. La nisine est ainsi utilisée contre les agents pathogènes d'origine alimentaire. La séquence du gène de la nisine est connue depuis longtemps, et les chimistes savent assembler la chaîne d'acides aminés codés par ce gène. Mais le peptide subit plusieurs modifications cellulaires après avoir été fabriqué, des modifications primordiales, qui lui confèrent sa forme et sa fonction finales. Les chercheurs cherchent ainsi depuis 25 ans à comprendre comment ces changements finaux se produisent.
Le Pr Wilfred van der Donk, professeur de chimie à l'Université de l'Illinois montre ici que des enzymes spécifiques finalisent ce travail. Ainsi, pour la nisine, l'enzyme déshydratase élimine l'eau pour contribuer à lui donner sa forme définitive, en une structure composée de 5 anneaux essentiels à sa fonction antibiotique: 2 des anneaux vont perturber la construction des parois cellulaires des bactéries, tandis que les 3 autres vont percer des trous dans les mêmes membranes. Une double action particulièrement efficace qui empêche les microbes de développer une résistance à l'antibiotique.
C'est en utilisant la technique de la cristallographie aux rayons X que l'équipe est parvenue à visualiser l'ensemble du processus : la façon dont l'enzyme déshydratase se lie au peptide nisine et comment l'enzyme interagit avec le peptide de 2 façons: Une partie de l'enzyme saisit un côté du peptide d'un pour le retenir tandis qu'une autre partie installe les structures cycliques. Un ARN de transfert, une molécule connue pour son rôle dans la production de protéines, fournit un acide aminé essentiel à la formation de la nisine, le glutamate, qui permet à l'enzyme déshydratase de façonner la nisine dans sa forme active finale. Enfin, l'enzyme déshydratase qui a besoin du glutamate pour « finaliser » la nisine, élimine ensuite le glutamate.
Une compréhension de la déshydratation sur un plan chimique : De précédentes études avaient déjà suggéré un rôle de la déshydratase dans ces modifications, mais c'est la toute première fois que des chercheurs parviennent à décrypter précisément son processus d'action. Cette nouvelle compréhension va à son tour permettre la découverte, la production et l'étude de dizaines de composés similaires qui pourraient également être d'une très grande efficacité antibactérienne et trouver leur place dans la lutte contre les intoxications alimentaires ou les infections bactériennes.
Il se trouve en effet que, dans la nature, on trouve un grand nombre de bactériocides dont beaucoup pourraient présenter un potentiel thérapeutique. Selon les chercheurs, la compréhension de ce processus chimique va permettre d'effectuer de nombreuses opérations chimiques jusque-là impossibles et d'ouvrir à partir de ces peptides antimicrobiens, d'autres usages thérapeutiques.
Une nouvelle arme contre l'antibiorésistance ? On sait que lorsqu'une bactérie est résistante à un antibiotique, elle le sera aussi aux autres antibiotiques de la même famille. Cependant, lorsque deux souches de bactéries doivent se défendre l'une contre l'autre, chaque souche produit ses bactériocines pour combattre les autres souches, et parfois un grand nombre de bactéries différentes. L'exploitation de ces bactériocines « naturelles » pourrait ainsi contribuer à lutter contre les antibiorésistances.
Source: Nature 26 October 2014 doi:10.1038/nature13888 Structure and mechanism of the tRNA-dependent lantibiotic dehydratase NisB (Visuel SARM@NIAID)
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